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    本發明大體上關於一種包含具有至少一種活性成分及至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。本發明尤其關於一種包含具有至少一種驅蟲藥及至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。本發明進一步關於根據本發明之醫藥懸浮物的用途、使用方法及製造方法。
    公开号:TW201323013A
    申请号:TW101138015
    申请日:2012-10-16
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Jean Paul Remon；Chris Vervaet
    申请人:Univ Gent；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    醫藥毫微懸浮物
    本發明大體上關於一種包含具有至少一種活性成分及至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。本發明尤其關於一種包含具有至少一種驅蟲藥及至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。本發明進一步關於根據本發明之醫藥懸浮物的用途、使用方法及製造方法。
    與許多藥物相關之一個常見技術性問題為該等藥物水溶性較差。約40%之藉由醫藥公司鑑別的潛在新穎藥物水溶性較差，大大地阻礙該等藥物的進一步開發。此外，針對諸如經由飲用水投予藥物之特定應用領域，藥物之較差水溶性為主要障礙。另外，低水溶性大大地限制該等藥劑之生體可用率及吸收。因此，正持續開發旨在改良藥物之溶解特徵的技術。
    近來，已出現多種毫微化策略以提高許多水溶性較差之藥物的溶解速率及生體可用率，且在過去的十年期間，若干藥物毫微調配物已獲臨床核准或處於臨床研究中(參見以下Chen等人，2011之綜述)。主要研究努力已集中於使毫微調配技術能夠改良產品性質之同時保持生產成本儘可能較低的開發上。提供適合毫微調配物的重要參數包括：
    -粒度最小化，以便獲得可能性最高的可溶性及溶解速率。
    -改良粒子之穩定性，尤其是用於製備毫微懸浮物
    -保持生產成本儘可能較低
    -改良生體可用率，...
    毫微調配物呈多種形式存在，諸如毫微晶體、毫微乳液及聚合微胞。毫微晶體為大小通常小於1 μm之藥物化合物的毫微大小晶體。眾所周知，粒度越小，則有效表面積越高，從而使得藥物之溶解速率增加。存在多種方法用於製備毫微晶體，諸如毫微沈澱、高壓均質化及碾磨。使用碾磨之程序通常呈將碾磨珠粒、分散介質(例如，水)、藥物粉末及穩定劑裝入碾磨室中之形式存在。隨後，珠粒呈超高速度旋轉以產生強剪力來將藥物粉末崩解成毫微粒子。不僅存在乾磨技術，而且亦已開發使用鋯珠粒之濕磨程序(Takatsuka,T.等人(2009)Nanonizing of poorly soluble compounds using rotation/revolution mixer.Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)57,1061-1067)。
    藉由碾磨技術製備之核准用於臨床使用或仍在臨床試驗中之水不溶性藥物的例示性毫微調配物描述於表1中。
    儘管習知毫微化程序通常使得藥物之可溶性增加，但持續需要進行進一步改良以獲得可溶性較差藥物之較佳溶解速率。如由表1顯而易見，多種額外成分已添加至當前開發之毫微調配物中以便獲得可能性最佳的調配物。所有該等組成物包含至少一種(共)聚合物，諸如PVP、HPC、HPMC、PEG 4000及泊洛沙姆(Poloxamer)；且其中大部分進一步包含界面活性劑，諸如SDS、多庫酯(Docusate)及土溫20(Tween 20)。US20080213383亦提供包含諸如HPMC乙酸丁二酸酯及HPMC鄰苯二甲酸酯之(共)聚合物的醫藥毫微粒子。
    現已出乎意料地發現不使用(共)聚合物但替代使用二羧酸及界面活性劑的濕磨製程產生包含粒度在毫微米範圍內之共晶體之藥物的穩定懸浮物。
    WO2004078163提供包含API及共晶體形成體之共晶體組成物，其中API及共晶體彼此經氫鍵鍵合。此外，儘管本專利申請案提供API及共晶體形成體之詳盡清單，但是少數例示調配物中無藉由毫微化方法加以製備者。因此，熟習此項技術者，採用此專利申請案之教示，不會有以下指示，任何揭示之共晶體形成體(使其成為其中之一)可用於使毫微化程序最佳化。
    WO2011036676提供替莫唑胺(temozolomide)與共晶體形成體之醫藥共晶體，該等共晶體形成體選自脂族及芳族羧酸，包括二羧酸。然而，仍未提供毫微粒子調配物，且因此關於使用共晶體形成體使毫微化程序最佳化的教示仍未包含於其中。
    已藉由使用噴霧乾燥法及溶劑蒸發法研究使用二羧酸之藥物的共晶體形成(AlhalawehA，等人Preparation of zolmitriptan-chitosan microparticles by spray-drying for nasal delivery.2010 Eur J Pharm Sci.209；38；206-214)。然而，所獲得之共晶體仍遠非毫微米範圍，如由Alhalaweh 等人，2010之圖1顯而易見大小超過5 μm。所以，其中未揭示關於使用共晶體形成體使毫微化程序最佳化之教示。
    WO2010080754提供包含含有至少一種水不溶性化合物及至少一種膽汁酸化合物之毫微粒子之醫藥組成物，其中水不溶性化合物佔該等毫微粒子中水不溶性化合物及膽汁酸化合物之總重量的至少76%。例示調配物全部藉由用於毫微化之溶劑/反溶劑製程(自下而上法)來製備。在該製程中，水不溶性化合物首先溶解於有機溶劑(尤其乙醇)中，且隨後與包含膽汁酸之水溶液混合。然而，鑒於其在製備醫藥品中之使用，意欲使有機溶劑之使用降至最小值。在經由碾磨(自上而下法)製備本發明之調配物中，無需使用有機溶劑，僅施用水性懸浮物即可。WO2010080754中所述之組成物的另一缺點為製造價格，眾所周知，膽汁酸化合物與二羧酸相比貴約10-50倍。此外，根據本發明使用二羧酸之藥物的共晶體形成產生包含粒度在毫微米範圍內以及在懸浮物中具有改良之穩定性之共晶體的藥物。
    在第一態樣中，本發明提供一種包含界面活性劑及具有至少一種活性成分與至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。
    本發明尤其提供一種包含界面活性劑及具有至少一種水溶性較差之藥物(尤其諸如基於苯并咪唑之驅蟲藥之驅蟲藥)與至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。
    在一個特定具體實例中，本發明提供一種根據本發明之醫藥懸浮物，其中該基於苯并咪唑之驅蟲藥選自包含以下之清單：阿苯噠唑(albendazole)、甲苯噠唑(mebendazole)、奧芬噠唑(oxfendazole)、非班太爾(febantel)、噻苯噠唑(thiabendazole)、芬苯噠唑(fenbendazole)、三氯苯噠唑(triclabendazole)及氟苯噠唑(flubendazole)；尤其氟苯噠唑(flubendazole)。
    在另一特定具體實例中，本發明提供一種根據本發明之醫藥懸浮物，其中該二羧酸選自包含以下之清單：乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸、癒傷酸(traumatic acid)及黏康酸；尤其己二酸。
    在另一特定具體實例中，本發明提供一種根據本發明之醫藥懸浮物，其中該界面活性劑為較佳選自包含以下之清單的非離子界面活性劑：SDS(十二烷基硫酸鈉)、多庫酯(docusate)、泊洛沙姆(poloxamer)、曲通X-100(Triton X-100)、土溫20(Tween 20)、土溫80(Tween 80)；且較佳土溫80(Tween 80)。
    在一個較佳具體實例中，本發明提供一種根據本發明之醫藥懸浮物，其包含氟苯噠唑與己二酸之毫微大小共晶體。
    在另一態樣，本發明提供一種藉由乾燥根據本發明之醫藥懸浮物所獲得之醫藥組成物。
    在另一態樣中，本發明提供一種根據本發明之醫藥懸浮物或醫藥組成物，其用作人類或家畜藥品；尤其用於治療有需要之個體(諸如，人類、豬、家禽、牛、羊；尤其人類、豬與家禽)的寄生蟲感染。
    在另一態樣中，本發明提供一或多種二羧酸用於製備根據本發明之醫藥懸浮物或醫藥組成物的用途。
    在另一態樣中，本發明提供一種治療寄生蟲感染之方法；該方法包含投予有需要之個體(諸如人類、豬、家禽、牛、羊；尤其人類、豬及家禽)根據本發明之醫藥懸浮物或醫藥組成物。
    在另一態樣，本發明提供一種製備根據本發明之醫藥懸浮物的方法；該方法包含：-將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，及-碾磨該分散物。
    在最終態樣中，本發明提供一種製備根據本發明之醫藥組成物的方法；該方法包含：-將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，-碾磨該分散物，及-乾燥該醫藥懸浮物。
    在第一態樣中，本發明提供一種包含界面活性劑及具有至少一種活性成分與至少一種二羧酸之毫微大小共晶體的醫藥懸浮物。
    本發明人已出乎意料地發現，在毫微化程序期間添加二羧酸顯著減小所獲得之粒度。此外，所獲毫微懸浮物持續至少12小時(更特定24小時)保持穩定，使其極適用於經由例如家畜之飲用水投予水溶性較差的藥物。另外，由於藉由使用二羧酸以使毫微化製程最佳化，完整毫微化程序可無需添加有機溶劑來進行，使所獲調配物及組成物關於管制處方更具吸引力。
    如本文所用，「醫藥懸浮物(pharmaceutical suspension)」意欲為由分散相(由毫微大小粒子組成)及水連續相組成之雙相系統。
    術語「毫微粒子(nanoparticle(s))」及「毫微大小共晶體(nano-sized co-crystal(s))」係指藉由本發明之方法產生的粒子，該等粒子之平均直徑通常<1 μm，尤其在約100-800 nm之間，更特定在約100-500 nm之間、尤其在約100-350 nm之間、且更特定言之為約200 nm。毫微粒子之平均直徑可確定為「平均有效粒徑(average effective particle diameter)」，其可藉由例如動態光散射法或顯微術量測。
    如本文所用之術語「共晶體(co-crystal)」意欲為由兩種或兩種以上組分構成的晶體結構，該等兩種或兩種以上組分經由諸如氫鍵結、離子相互作用及凡得瓦爾力(van der Waals)相互作用之非共價相互作用而彼此相互作用。存在多種製備共晶體之技術，且該等技術可用於製備根據本發明之溶液及調配物，諸如碾磨、緩慢蒸發、漿料結晶、熔融結晶、超臨界流體結晶。根據本發明之共晶體較佳藉由碾磨來製造。通常存在兩種主要碾磨技術：乾磨及濕磨。在乾磨中，共晶體形成體使用研缽及研杵、球磨機或振動球磨機來一起碾磨。在濕磨中，添加少量液體(溶劑)至研磨混合物中。在本發明之情形下，共晶體較佳藉由使用水作為溶劑的濕磨來製備。
    本發明之毫微大小共晶體在稀釋之後持續至少12至24小時保持穩定。
    儘管本發明尤其極其適用於水溶性較差之藥物，然不存在對本發明中所使用之活性成分(藥物)的特定限制。通常，片語「水溶性差之藥物(poorly water-soluble drug)」特定意謂在純化水中可溶性為0.15 mg/mL或小於0.15 mg/mL，較佳0.05 mg/mL或小於0.05 mg/mL的藥物。藥物可選自多種已知藥物，包括(但不限於)止痛藥、消炎藥、驅蟲藥、抗心律不整藥、抗生素(包括青黴素)、抗凝血藥、抗球蟲藥、抗抑鬱藥、抗糖尿藥、抗癲癇藥、抗組織胺、抗高血壓藥、抗蕈毒鹼藥、抗分支桿菌藥、抗贅生藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、抗過敏藥、...；較佳為驅蟲藥。
    在一個特定具體實例中，本發明提供如本文所定義之醫藥懸浮物，其中水溶性較差之藥物為驅蟲藥，尤其基於苯并咪唑之驅蟲藥。
    如本文所用之術語「驅蟲藥(anthelmintic)」意欲為抗寄生蟲藥物。通常，驅蟲藥藉由擊昏或殺滅寄生蟲來將其自身體驅除。存在許多類型之驅蟲藥，包括基於苯并咪唑之驅蟲藥，所有該等驅蟲藥皆包含如下所示之苯并咪唑結構：
    適用於本發明之情形下的例示性基於苯并咪唑之驅蟲藥包括阿苯噠唑、甲苯噠唑、噻苯噠唑、芬苯噠唑、奧芬噠唑、非班太爾、三氯苯噠唑及氟苯噠唑；尤其氟苯噠唑。
    如本文所用之術語「二羧酸(dicarboxylic acid)」意欲包括含有兩個羧酸官能基且通常由下式HOOC-R-COOH表示之任何有機化合物，其中R可為烷基、烯基、炔基或芳基。例示性含烷基二羧酸，藉由遞增長度之烷基連接基團排列，包括(但不限於)乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸及十二烷二酸。例示性含芳基二羧酸包括(但不限於)鄰苯二甲酸、間苯二甲酸及對苯二甲酸。例示性含烯基二羧酸包括(但不限於)順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸、癒傷酸及黏康酸。在一個特定具體實例中，本發明之共晶體含有己二酸。
    在一個較佳具體實例中，本發明提供根據本發明之醫藥懸浮物，其包含界面活性劑及具有氟苯噠唑與己二酸之毫微大小共晶體。
    本發明亦提供藉由乾燥根據本發明之醫藥懸浮物所獲得之醫藥組成物。可施用用於乾燥醫藥懸浮物之任何適合方法，諸如(但不限於)噴霧乾燥、溶劑蒸發、熱風乾燥、轉筒乾燥、真空乾燥及冷凍乾燥，尤其噴霧乾燥。
    本發明進一步提供根據本發明之醫藥懸浮物或組成物，其用作人類或家畜藥品。
    在一個特定具體實例中，本發明提供根據本發明之含驅蟲藥懸浮物及組成物的用途，其用於治療有需要之個體的寄生蟲感染。
    如本文所用之「個體(a subject)」意欲包括尤其選自人類及諸如家畜(包括豬、家禽、牛及羊)之動物的任何生物。
    本發明進一步提供一或多種二羧酸的用途，其用於製造根據本發明之醫藥懸浮物或組成物。
    本發明進一步提供治療寄生蟲感染之方法；該方法包含投予有需要之個體根據本發明之醫藥懸浮物或組成物。
    寄生蟲感染之實例為原蟲或蠕蟲感染，尤其單生蟲、條蟲(cestode/tapeworm)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(蛭)感染。
    本發明亦提供製造根據本發明之醫藥懸浮物的方法；該方法包含：-將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，及-碾磨該分散物。
    本發明最終提供製造根據本發明之醫藥組成物的方法；該方法包含：-將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，-碾磨該分散物，及-乾燥該醫藥懸浮物。
    用於獲得根據本發明之醫藥懸浮物及組成物的詳細程序可見於下文所述之實施例中。
    通常，活性成分及二羧酸分散於進一步包含界面活性劑但無有機溶劑之水中。對熟習此項技術者而言顯而易見的是，適用於獲得根據本發明之懸浮物及組成物的活性成分、界面活性劑及二羧酸之量視所用化合物之類型而定。通常，可使用約40/60、45/55、50/50、70/30(w/w)之活性成分/二羧酸；尤其約40/60，例如38.5/61.5。
    通常使用約在0.01與0.2 g/ml之間的活性成分；更佳約在0.01與0.1 g/ml之間；尤其為約0.05 g/ml。
    通常使用約在0.01與0.2 g/ml之間的二羧酸；更佳約在0.05與0.1 g/ml之間；尤其為約0.08 g/ml。
    術語「界面活性劑(surfactant)」意欲包括能夠降低液體之表面張力的任何化合物。可用於製備根據本發明之懸浮物及組成物的適合界面活性劑包括(但不限於)SDS(十二烷基硫酸鈉)、多庫酯、泊洛沙姆、曲通X-100、土溫20、土溫80、...；尤其土溫80。界面活性劑通常以約在0.005與0.02 g/ml之間之濃度使用；更佳約在0.010與0.015 g/ml之間；尤其為約0.0125 g/ml。
    在將活性成分、二羧酸及界面活性劑分散於水中之後，碾磨懸浮物。可如本文進一步詳述使用用於碾磨懸浮物之任何適合方法。特定而言，添加約在20-50 g之間的碾磨珠粒(諸如鋯珠粒)且在滾磨機上以約在100-300 rpm之間的速度(尤其約150 rpm)碾磨懸浮物持續至少24小時，較佳至少48小時，更佳至少60小時。
    藉由參考以下實施方式將更好地理解本發明，但熟習此項技術者應容易地瞭解該等實施方式僅如其後之申請專利範圍中更充分描述來說明本發明。特定具體實例及實施例不意欲以任何方式限制主張之本發明的範疇。另外，在本申請案中引用多個公開案。該等公開案之揭示內容由此以引用的方式併入本申請案中以更充分地描述本發明所屬的先前技術。 實施例 實施例1：氟苯噠唑與己二酸之共晶體形成A.毫微懸浮物之製備
    首先：將0.25 g氟苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.4 g己二酸(二羧酸)及0.0625 g Tween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後，獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為304±42 nm。此外，如由該實施例之B部分顯而易見，毫微懸浮物在稀釋之後持續至少12小時保持穩定。 B.系統可用率
    將對應於氟苯噠唑之治療劑量的該實施例之A部分中所獲得之一定體積的毫微懸浮物以用於豬之飲水槽中之飲用水來稀釋。在添加懸浮物至飲用水中之後0、1、2、4、6、12及24小時，於水槽處及在螺紋接管處取樣。測定所有樣品中氟苯噠唑之濃度。在12小時之後，飲水槽及螺紋接管中氟苯噠唑之濃度僅降低10%。在24小時之後，水槽及螺紋接管中之氟苯噠唑濃度分別降低15及45%。 實施例2：氟苯噠唑與己二酸之共晶體形成
    在該另一實施例中，重複實施例1之製備，產生具有平均粒度為182±4 nm之毫微粒子的毫微懸浮物。
    毫微懸浮物在飲用水中以治療劑量稀釋。在稀釋之後立即且在稀釋之後第2、4、6、8、10、12及24小時取樣以量測隨時間變化之粒度。結果之概述提供於表2中。
    如由表2顯而易見，所獲毫微晶體之平均粒度在飲用水中稀釋之後至少24小時仍保持穩定。 實施例3：具有氟苯噠唑及丁二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g氟苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.4 g丁二酸(二羧酸)及0.0625 g Tween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為207±9 nm。 實施例4：具有芬苯噠唑及丁二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g芬苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.4 g丁二酸(二羧酸)及0.0625 gTween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為415±48 nm。 實施例5：具有芬苯噠唑及己二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g芬苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.2 g己二酸(二羧酸)及0.0625 gTween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後，獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為435±22 nm。 實施例6：具有氟苯噠唑及戊二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g氟苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.4 g戊二酸(二羧酸)及0.0625 g Tween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後，獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為494±32 nm。 實施例7：具有芬苯噠唑及順丁烯二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g氟苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.2 g順丁烯二酸(二羧酸)及0.0625 g Tween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為506±389 nm。 實施例8：具有芬苯噠唑及戊二酸之毫微懸浮物的製備
    將0.25 g芬苯噠唑(基於苯并咪唑之驅蟲藥)、0.2 g戊二酸(二羧酸)及0.0625 g Tween® 80(非離子張力活性劑)分散於5 ml之去礦質水中。隨後添加30 g鋯珠粒(直徑0.5 mm)。
    隨後在速度設定在150 RPM之滾磨機上碾磨懸浮物。在±60小時之後獲得水性毫微懸浮物，該等毫微粒子之平均粒度為764±168 nm。 實施例9：懸浮物之噴霧乾燥
    將5 g甘露醇(Mannitol)添加至含有700 mg氟苯噠唑、1.2 g己二酸及125 mg土溫80(Tween 80)之50 ml懸浮物中。
    隨後在120℃之入口溫度與54℃之出口溫度下對懸浮物進行噴霧乾燥。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種醫藥懸浮物，其包含界面活性劑及具有至少一種活性成分與至少一種二羧酸之毫微大小共晶體。
    [2] 如申請專利範圍第1項之醫藥懸浮物，其中該活性成分為水溶性差之藥物。
    [3] 如申請專利範圍第2項之醫藥懸浮物，其中該水溶性差之藥物為驅蟲藥；尤其為基於苯并咪唑之驅蟲藥。
    [4] 如申請專利範圍第3項之醫藥懸浮物，其中該基於苯并咪唑之驅蟲藥係選自包含以下之清單：阿苯噠唑(albendazole)、甲苯噠唑(mebendazole)、噻苯噠唑(oxfendazole)、芬苯噠唑(fenbendazole)、非班太爾(febantel)、奧芬噠唑(oxfendazole)、三氯苯噠唑(triclabendazole)及氟苯噠唑(flubendazole)；尤其氟苯噠唑。
    [5] 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之醫藥懸浮物，其中該二羧酸係選自包含以下之群：乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊烯二酸、癒傷酸及黏康酸；尤其己二酸。
    [6] 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之醫藥懸浮物，其中該界面活性劑係選自包含以下之清單：SDS(十二烷基硫酸鈉)、多庫酯(Docusate Sodium)、泊洛沙姆(poloxamer)、曲通X-100(Triton X-100)、土溫20(Tween 20)、土溫80(Tween 80)；尤其土溫80。
    [7] 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之醫藥懸浮物，其包含具有氟苯噠唑與己二酸之毫微大小共晶體。
    [8] 一種醫藥組成物，其藉由乾燥如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥懸浮物而獲得。
    [9] 一種用作人類或家畜藥品的如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥懸浮物或如申請專利範圍第8項之醫藥組成物。
    [10] 一種用於治療有需要之個體之寄生蟲感染的如申請專利範圍第3項至第7項中任一項之醫藥懸浮物或如申請專利範圍第8項之醫藥組成物。
    [11] 一種二羧酸及界面活性劑之用途，其用於製備如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥懸浮物或如申請專利範圍第8項之醫藥組成物。
    [12] 一種治療寄生蟲感染之方法；該方法包含投予有需要之個體如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥懸浮物或如申請專利範圍第8項之醫藥組成物。
    [13] 如申請專利範圍第10項之供使用之醫藥懸浮物或如申請專利範圍第12項之方法，其中該個體選自包含以下之清單：人類、豬、家禽、牛、羊；尤其豬及家禽。
    [14] 一種用於製備如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥懸浮物的方法；該方法包含：a.將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，及b.碾磨該分散物。
    [15] 一種用於製備如申請專利範圍第8項之醫藥組成物的方法；該方法包含：a.將至少一種活性成分、至少一種二羧酸及界面活性劑分散於水中，b.碾磨該分散物，及c.乾燥該醫藥懸浮物。
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